外陰Paget病(Paget's disease of the vulva)，鮑溫病(Bowen disease)及鮑溫樣丘疹病(Bowenoid papulosis)臨床上歸類于外陰上皮內(nèi)瘤變(vulvar intra-epithelial neoplasia，VIN)。VIN主要為外陰鱗狀上皮不典型增生及原位癌，上述3種病變的臨床表現(xiàn)與VIN有相似之處，但又各有特點。

1　病理表現(xiàn)

外陰Paget病、鮑溫病及鮑溫樣丘疹病在臨床上均屬較為罕見的外陰病變。外陰Paget病屬于乳腺外Paget病，其發(fā)病率占外陰腫瘤的1%。外陰Paget病的臨床表現(xiàn)主要為外陰局部紅斑、皮損、色素沉著及脫失，臨床癥狀主要為外陰搔癢和燒灼感，多見于絕經(jīng)后婦女。其病理特點為表皮內(nèi)見胞漿淺染的不典型上皮細(xì)胞，散在或成團(tuán)存在，體積明顯大于周圍角化細(xì)胞，稱為Paget細(xì)胞。細(xì)胞周圍透明無細(xì)胞間橋，與周圍角化細(xì)胞的界限清晰。外陰鮑溫病的皮膚病損常表現(xiàn)為圓形或不規(guī)則隆起的暗紅色、棕色或白色斑片，約1/3患者伴有不同程度的搔癢癥狀，其臨床表現(xiàn)與外陰Paget病相似，組織病理學(xué)表現(xiàn)是鑒別二者的標(biāo)準(zhǔn)。外陰鮑溫病的病理特點為角化過度伴角化不全。棘層肥厚，表皮突延長增寬，常將其間的乳頭體縮減至細(xì)索狀，整個表皮排列完全紊亂，許多細(xì)胞呈高度不典型性，可見到含有成簇胞核的多核巨細(xì)胞及異形核分裂象，有的細(xì)胞明顯空泡狀，類似Paget細(xì)胞，但胞間有細(xì)胞間橋連接，并且細(xì)胞巢與周圍表皮細(xì)胞、不典型細(xì)胞及多核細(xì)胞融合，表皮與真皮的界限鮮明，PAS染色顯示完整陽性基底膜區(qū)。鮑溫病樣丘疹病的病理改變類似鮑溫病，但其皮膚損害表現(xiàn)為小的淡紅棕色丘疹，直徑2～10mm，常為多個，呈疣狀改變，有一定的自然消退傾向。

近年對各種外陰病變的組織病理學(xué)研究為疾病的診斷及鑒別提供了新的依據(jù)。Bayer-Garner等[1]通過免疫組化研究發(fā)現(xiàn)，syndecan-1(一種細(xì)胞膜表面蛋白多糖，介導(dǎo)細(xì)胞間以及細(xì)胞和基質(zhì)間粘附)在Paget樣鮑溫病的病灶細(xì)胞膜表面表達(dá)明顯，在Paget病的病灶胞漿中高表達(dá)。Willman等[2]發(fā)現(xiàn)外陰內(nèi)Toker透明細(xì)胞(一種普遍存在于正常乳頭上皮內(nèi)的細(xì)胞，胞漿透明或淡染，免疫組化CK 7染色陽性)的出現(xiàn)可以視為Paget病的前驅(qū)病變。近來發(fā)現(xiàn)，外陰Paget病可進(jìn)一步區(qū)分為原發(fā)性和繼發(fā)性，前者起源于外陰上皮內(nèi)，后者多繼發(fā)于肛門直腸腺癌或尿道膀胱癌。其臨床表現(xiàn)和常規(guī)HE染色表現(xiàn)非常相似，通過免疫組化染色可以鑒別：原發(fā)性Paget病CK 7(＋)，GCDFP-15(＋)，CK 20(-)；來源于肛門直腸腺癌的繼發(fā)性Paget病CK 7(-)，GCDFP-15(-)，CK 20(＋)；來源于尿道膀胱癌的繼發(fā)性Paget病免疫組化則表現(xiàn)為CK 7(＋)，GCDFP-15(-)，CK 20(＋)，UP-III(＋)[3]。

2　治療

迄今手術(shù)切除仍是治療外陰Paget病的首選方案。有的學(xué)者建議，手術(shù)范圍應(yīng)較大，以減低復(fù)發(fā)率，避免遺漏浸潤性病變或癌變。但是并非所有病例都需行根治性手術(shù)，近年不斷有研究致力于對人體損傷性更小的治療方式。鑒于外陰Paget病一半以上的患者切緣病理陽性，表明病變細(xì)胞的范圍往往超出術(shù)中肉眼所見，由于有散在的病變細(xì)胞，僅靠術(shù)中冰凍結(jié)果確認(rèn)不能降低手術(shù)切緣的病理陽性率。以往有種觀點認(rèn)為，手術(shù)切緣不凈易引起病變復(fù)發(fā)，但Parker等通過對不同病變程度的外陰Paget病的研究表明，53%的患者術(shù)后切緣病理為陽性，其術(shù)后復(fù)發(fā)率為31%，而切緣病理陰性患者的復(fù)發(fā)率為33%，二者無顯著差異，不能肯定手術(shù)切緣不凈是病變復(fù)發(fā)的危險因素[4]。因此認(rèn)為，術(shù)中可相對減少切除范圍，而在術(shù)后密切隨診，當(dāng)出現(xiàn)復(fù)發(fā)時予以再次切除。

Louis-Sylvestre等通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)，對于外陰Paget病患者，用激光或局部病灶切除＋激光治療的保守性治療可以更好的保留外陰解剖結(jié)構(gòu)及功能，盡管其復(fù)發(fā)率高于廣泛切除手術(shù)，但它在短期內(nèi)的復(fù)發(fā)仍局限于上皮，仍可通過保守方法治療[5]。

放療也用于治療外陰Paget病。有學(xué)者認(rèn)為，對難以耐受手術(shù)治療的患者，可考慮放射治療。最早在1992年就有報道對外陰原位Paget病使用放療取得了良好的效果。Moreno-Arias等[6]嘗試對外陰原位Paget病患者行局部放療效果良好，患者原位病灶完全消退，放療后未發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或惡變，提示對預(yù)后較好的外陰局部Paget病患者，局部放療有可能成為適宜的治療方案，但其療效需進(jìn)一步證實。

Brummer等[7]研究發(fā)現(xiàn)，將Herceptin作為標(biāo)準(zhǔn)化檢測系統(tǒng)，可證實大多數(shù)侵襲性和非侵襲性外陰Paget病中均有HER-2/neu過表達(dá)，提示可用曲妥珠單抗(Trastuzumab，重組HER-2/neu單克隆抗體，現(xiàn)用于治療乳腺癌)治療，特別用于復(fù)發(fā)性外陰Paget病的治療，它對人體的損傷顯著小于再次手術(shù)或放、化療。Liegl等通過免疫組化研究還發(fā)現(xiàn)，除HER-2/neu外，乳腺外Paget病灶中還多見雄激素受體表達(dá)[8]，可能成為新的藥物療法的依據(jù)。Lee等在染色體水平的研究上也證實了這一點[9]。

咪喹莫特(Imiquimod)可以刺激局部細(xì)胞因子生成以及細(xì)胞免疫反應(yīng)，通過動物實驗證實，它還有抑制血管生成的作用[10]。因此，具有顯著抗病毒及抗腫瘤的作用，近年已用于治療各種VIN病變。van Seters[11]和Jayne[12]分別報道了用咪喹莫特治療VIN II、III級的效果。前者15例患者中4例完全緩解，9例部分緩解；后者13例患者中8例完全緩解，4例病灶退縮75%。Wang等[13]報道，用咪喹莫特治療外陰復(fù)發(fā)性Paget病患者獲得成功。外陰鮑溫病的治療包括手術(shù)切除、冷凍、燒灼、激光等物理治療，非創(chuàng)傷性治療包括光動力學(xué)治療、局部5-氟尿嘧啶治療等。近年，咪喹莫特也嘗試用于外陰鮑溫病的治療。Marchitelli[14]對8例外陰鮑溫病或基底細(xì)胞樣VIN患者采用咪喹莫特治療，6例病灶完全消除，2例病灶分別消除75%及50%。局部應(yīng)用咪喹莫特治療可能成為非創(chuàng)傷性治療各種外陰上皮內(nèi)瘤變的理想選擇。

3　預(yù)后及復(fù)發(fā)

外陰鮑溫病被視為早期皮膚原位癌，目前，治療鮑溫病首選手術(shù)，多數(shù)病例術(shù)后預(yù)后良好，但需長期隨診。外陰鮑溫樣丘疹病變有一定的自然消退傾向，大部分患者預(yù)后較好，發(fā)展為浸潤癌的機(jī)率為2.6%[15]。盡管外陰Paget病的術(shù)后復(fù)發(fā)率很高，但是病變浸潤間質(zhì)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移不多見。一般認(rèn)為，間質(zhì)浸潤性病變具有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移傾向，多在術(shù)后加以輔助放療。因此，外陰Paget病變是否具有間質(zhì)浸潤病變對于判斷病變預(yù)后有重要意義。Ewing等[16]參照外陰顯微鏡下浸潤鱗癌的標(biāo)準(zhǔn)(基質(zhì)浸潤≤1mm)將同等條件的Paget病定義為外陰顯微鏡下浸潤性Paget病，并在術(shù)中進(jìn)行哨兵淋巴結(jié)活檢。2例活檢陰性的患者病灶無浸潤性復(fù)發(fā)或惡變，對哨兵淋巴結(jié)活檢陽性患者在切除病灶同時切除雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)。Aoyagi等[17]嘗試用正電子發(fā)射斷層顯像(positron emission tomography，PET)技術(shù)對評估浸潤性Paget病的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，發(fā)現(xiàn)PET可以發(fā)現(xiàn)直徑10mm以上的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，但是，對直徑＜10mm的淋巴結(jié)難以分辨。Alo等[18]發(fā)現(xiàn)在浸潤性外陰Paget病中脂肪酸合酶FAS合成顯著增高，可作為疾病預(yù)后分組和治療的參考。Zhang等研究發(fā)現(xiàn)，外陰Paget病的病灶部位p53蛋白高表達(dá)與病灶間質(zhì)浸潤相關(guān)，p53可能作為浸潤性病變的標(biāo)志物，并且提示，浸潤性病變中的Paget細(xì)胞與非浸潤性病變的Paget細(xì)胞具有明顯生物學(xué)差別，前者性質(zhì)更接近于腫瘤細(xì)胞。在其研究中，無浸潤性病變的復(fù)發(fā)性外陰Paget病例p53表達(dá)均為陰性，意味著外陰Paget病復(fù)發(fā)可能更多的是由于病變發(fā)生的多中心性，而非病變本身惡性程度高[19]。Awtrey等[20]報道，外陰Paget患者在第一次手術(shù)切除病灶后，由于顯微鏡下發(fā)現(xiàn)切緣持續(xù)存在Paget病變進(jìn)行了二次切除手術(shù)，在第二次手術(shù)病理切片中發(fā)現(xiàn)局部存在浸潤性外陰癌病變。在外陰Paget病變患者中，更高級別的惡性病變并不位于肉眼明顯可見的病灶中，也證實了外陰Paget病變的多中心性特點。